- 1 静脉注射抗 CD8 抗体导航的脂质纳米颗粒,内载 CAR mRNA。
- 2 进入 T 细胞颗粒主要被 CD8 阳性 T 细胞摄取,而不是进肝。
- 3 表达 CARmRNA 瞬时翻译,不整合基因组,可以重复给药。
- 4 清除 B 细胞数小时内起效,回升的以初始 B 细胞为主。
图:抗 CD8 抗体让脂质纳米颗粒只进入 CD8 阳性 T 细胞,颗粒内的 mRNA 在细胞里翻译出抗 CD19 的 CAR,这些 T 细胞随即清除表达 CD19 的 B 细胞。全过程在体内完成,不需要抽血、体外扩增和清淋预处理。插画按原文流程绘制,不代表实际分子比例。中文步骤写在图下。
研究背景
CAR-T 已经改变了 B 细胞肿瘤的治疗,近年也被用于狼疮等自身免疫病。但现行流程要先抽取患者 T 细胞、在体外用病毒载体改造并扩增数周,回输前还要用化疗清淋,成本高、周期长,能用上的患者有限。能否跳过体外制造、直接在体内把 T 细胞改造成 CAR-T,是这几年细胞治疗最受关注的方向之一。
核心发现
作者做出一种靶向脂质纳米颗粒:表面偶联抗 CD8 抗体,内部装载编码抗 CD19 CAR 的 mRNA,静脉注射后主要被 CD8 阳性 T 细胞摄取,肝脏摄取明显减少。在健康人和自身免疫病患者的原代 T 细胞中都能有效表达 CAR,患者来源细胞的改造效率与健康人相当。在带人免疫系统的小鼠中,单次给药可在数小时内清除 B 细胞,作用持续约两周;白血病移植模型中重复给药使肿瘤几乎完全清除。在食蟹猴中给药后 B 细胞被快速深度清除,恢复后回升的以初始 B 细胞为主,作者认为提示免疫系统发生了重置。
机制解读
关键在两处设计。一是靶向:常规 LNP 主要进肝,作者换用新的可电离脂质并偶联抗 CD8 抗体,把递送窗口移到 T 细胞。二是载荷形式:用 mRNA 而非病毒载体,CAR 只瞬时表达,不整合基因组。瞬时表达意味着作用时间可控、可重复给药,也避免长期基因改造的不确定性;代价是单次窗口有限,要靠给药方案维持疗效。B 细胞回升后以初始细胞为主,正是自免治疗追求的结果:清掉产生自身抗体的记忆 B 细胞和浆细胞前体,让免疫系统从新的库重建。
讨论
若能在人体复现,体内 CAR-T 会把细胞治疗从定制化制造变成像常规生物药一样的现货给药,大幅降低成本并扩展到自免等更大的患者群体。需要注意:本研究全部为临床前数据,猴和小鼠的 B 细胞清除不等于人体疗效;mRNA 瞬时表达下的最佳剂量与间隔仍需临床确定;重复给药可能带来的抗药抗体和细胞因子反应、以及 CD8 靶向是否影响正常 T 细胞功能,都还没有长期数据。
作者介绍
第一作者 Theresa L. Hunter,Capstan Therapeutics。末位通讯 Haig Aghajanian,Capstan 联合创始人。共同作者 Carl H. June,宾夕法尼亚大学,CAR-T 领域奠基人之一。
对齐 ACIR 的 Meet the researcher:没有采访稿,不编问答,只写论文里能核对的作者和单位。
出处与延伸
原文:Hunter TL, Bao Y, Zhang Y, …, June CH, Aghajanian H. In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science 2025;388(6749):1311–1317. doi:10.1126/science.ads8473
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